KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ E.COLI – MOXCOLIS

Thành phần

Amoxycillin: ....................120mg/g;

Colistin Sulfate: ............... 1.000.000UI/g

Cơ chế tác động của AMOXICILLIN

AMOXICILLIN thuộc nhóm Aminopenicillin của họ kháng sinh Beta-lactam. Công thức hóa học là ParahydroxyAmpicillin, là dạng bán tổng hợp. Amoxicillin được phát triển để khắc phục nhược điểm chính của Penicillin là phổ kháng khuẩn bị giới hạn chỉ tác dụng trên liên cầu khuẩn và trực khuẩn Gram (+) và Gram (-). Phổ kháng khuẩn của Amoxicillin được mở rộng thêm và có tác dụng trên các loại vi khuẩn Gram (-) khác, bao gồm cả vi khuẩn đường ruột.

Trong nhóm Aminopenicillin bao gồm Ampicillin và Amoxicillin. Amoxicillin được ưu tiên sử dụng thường xuyên hơn do có nhiều ưu điểm như sau:

• Amoxicillin hấp thụ tốt hơn khi cấp thuốc bằng đường uống.
• Tính sinh khả dụng của Amoxicillin cao hơn Ampicillin khoảng 40%.
• Khả năng hòa tan của Amoxicillin cao hơn.

Amoxicillin: Kháng sinh bán tổng hợp

Trong công thức của Amoxicillin, cần chú ý đến nhóm hydroxyl (-OH) của vòng benzen. Hai phần này kết hợp trong công thức phân tử làm cho chức năng của nhóm phenol thay đổi đáng kể các đặc điểm lý hóa của Amoxicillin. Đây chính là khác biệt duy nhất trong công thức của Amoxicillin so với Ampicillin.

Amoxicillin cơ bản có trọng lượng phân tử là 365 dalton (nếu ở dạng trihydrate sẽ có trọng lượng là 420 dalton), thuộc kháng sinh có kích thước phân tử nhỏ. Chính nhờ đặc điểm này mà Amoxicillin dễ dàng xâm nhập qua màng tế bào vi khuẩn cũng như các vi mạch máu trong cơ thể thú.

Kích thước của Amoxicillin là một trong những yếu tố giải thích cho khả năng phân bố qua các màng sinh học

Tại pH sinh lý (2.4 - 7.4), sẽ có được trạng thái cân bằng giữa dạng ion lưỡng cực và dạng không ion hóa: Amoxicillin tồn tại cả hai dạng: ion hóa và không ion hóa. Điều này có nghĩa, ở pH sinh lý, Amoxicillin có thể:

• Hòa tan trong huyết tương ở dạng ion hóa,
• Khuếch tán thụ động qua màng tế bào ở dạng không ion hóa ngay cả khi sự vận chuyển qua màng đang xuất hiện khuếch tán chủ động của dạng ion hóa.

Trong thật tế, Amoxicillin có cấu trúc tương tự amino acide nên có thể được một số chất mang (carrier) hấp thụ.

Amoxicillin cơ bản là sự kết hợp từ chất hòa tan trong nước và chất hòa tan trong dầu. Nhờ chức năng của nhóm phenol, Amoxicillin hòa tan trong nước dễ dàng hơn Ampicillin (Ampicillin là 0.5 mg/l, trong khi Amoxicillin là 4 mg/l), cũng như hòa tan trong dầu tốt hơn (Ampicillin: 0.02 mg/l và Amoxicillin: 7.5 mg/l).

Đặc tính kép này hòa tan được cả trong nước và trong dầu chính là lý do giúp Amoxicillin có được hai ưu điểm chính:

• Khả năng phân bố tuyệt vời qua tất cả các mô của cơ quan.
• Dễ dàng xâm nhập qua thành tế bào vi khuẩn Gram (+) cũng như Gram (-).

DƯỢC LỰC HỌC

Là một Beta-lactam, Amoxicillin là kháng sinh diệt khuẩn có khả năng ức chế sự tổng hợp của một thành phấn chính cấu tạo nên thành tế bào của vi khuẩn là peptidoglycan. Khả năng này chỉ có tác dụng trên các vi sinh vật đang ở giai đoạn phát triển hoặc đang trong giai đoạn phân bào. Mục tiêu của Amoxicillin là các enzyme có nhiệm vụ sinh tổng hợp peptidoglycan (enzyme transpeptidase và carboxypeptidase). Chúng thực hiện chức năng này, hai enzyme cũng là các protein gắn với penicillin (penicillin-binding proteins hay PBPs). PBPs có biểu thị ái lực chọn lọc với một hay các loại Beta-lactam khác. Ví dụ như:

• Ái lực chọn lọc của PBPs 1a và 1b trong E.coli đối với Amoxicillin.
• Ái lực chọn lọc của PBPs 3 trong E.coli đối với Amoxicillin.

Các PBPs này khi gắn với Amoxicillin không thuận nghịch bằng cách tạo ra một liên kết cộng hóa trị sau khi mở vòng Beta-lactam, do đó, sẽ khóa chặt vùng peptidoglycan thường lắp ráp vào trong quá trình phát triển của vi khuẩn. Cùng lúc đó, nó cũng giải phóng các enzyme tự phân, gây ra sự tan rã thành tế bào và làm tế bào chết. Áp suất thẩm thấu vào tế bào góp phần làm ly giải tế bào. Nói chung, kháng sinh này có tác dụng diệt khuẩn, nhưng đối với một số loài, lại có tác dụng kìm khuẩn khi sử dụng ở nồng độ thấp hơn.

Hiệu quả của kháng sinh Amoxicillin, có tác dụng trên các vi khuẩn Gram (+). Tác dụng này tương ứng với giai đoạn sau khi biến mất hoàn toàn kháng sinh, không còn vi khuẩn phát triển. Cơ chế tiến triển như sau: Beta-lactam có tác động diệt khuẩn do khả năng gắn vào enzyme transpeptidase. Kéo dài hiệu quả của kháng sinh này tương ứng với thời gian cần thiết để enzyme transpeptidase mới được tổng hợp. Thời gian này cũng cần thiết để hệ miễn dịch của cơ thể hoạt động nhằm tiêu diệt vi khuẩn.

Biểu đồ 1: Sơ đồ hiệu quả sau kháng sinh (Post Antibiotic Effect: PAE)

 Hầu hết vi khuẩn Gram (+) và một số Gram (-) vẫn còn nhạy cảm với Amoxicillin. Vi khuẩn không có thành tế bào như Mycoplasma spp có khả năng đề kháng tự nhiên.

Bảng 1: Các tác nhân gây bệnh quan trọng trên heo nhạy cảm với Amoxicillin

Bảng 2: Độ nhạy cảm với Amoxicillin của các tác nhân gây bệnh chính trên heo

Đối với một số tác nhân gây bệnh chính trên đường hô hấp của heo, Amoxicillin thậm chí có hiệu quả hơn các loại Beta-lactam khác, kể cả Cephalosporins và penicillin (Markowska, 2010).

Bảng 3: So sánh giữa Amoxicillin và các kháng sinh Beta-lactam khác (Markowska 2010)

Đặc biệt là Streptococcus suis, hầu hết báo cáo đều cho thấy Amoxicillin là kháng sinh có hiệu lực cao nhất (Ristow, 2008).

Bảng 4: Sự nhạy cảm của Streptococcus suis với các kháng sinh khác (Ristow, 2008).

Một số vi khuẩn như Actinobacillus pleuropneumoniae, hiệu lực của kháng sinh đối với chúng thay đổi theo thời gian, nghĩa là vi khuẩn phải được duy trì tiếp xúc với nồng độ Amoxicillin trên ngưỡng MIC trong một thời gian dài.

Tác động diệt khuẩn của Amoxicillin đối với Actinobacillus pleuropneumoniae (Lindecrona et al, 1999)

     Biểu đồ 2: Hiệu lực thay đổi theo thời gian đối với Actinobacillus pleuropneumoniae.Đối với một số vi khuẩn khác như Streptococcus suis, hiệu lực lại thay đổi theo liều sử dụng và nồng độ vượt qua ngưỡng MIC có thể gây chết quần thể vi khuẩn nhanh chóng (Del Castilio, 1998).

     Biểu đồ 3: Hoạt lực thay đổi theo liều khi dùng để chống lại Streptococcus suis phân bố trong 15 giờ

(“Long Term Confidence Amoxicillin: Communication Toolkit” 2012)

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Amoxicillin hấp thu tốt hơn Ampicillin, chính vì thế nồng độ trong máu và hiệu quả tác dụng của Amoxicillin cao hơn nhiều.

Nghiên cứu, dược động học của Amoxicillin được thực hiện trên Heo được tiêm bắp Amoxicilin LA, với liều là 15 mg/kg thể trọng. Kết quả nhận được như sau:

Amoxicillin sau khi được hấp thu vào máu, phần lớn thuốc sẽ gắn vào protein huyết tương và theo các mao mạch phân phối đến các cơ quan. Phần Amoxicillin tự do không gắn với protein sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô. Sự phân bố Amoxicillin qua các mô được xác định bởi tính acide và khả năng tan trong nước của thuốc. Hai yếu tố này chủ yếu quyết định sự phân bố xảy ra ở vùng ngoại bào.

Đặc điểm này có liên quan đến khả năng tiêu diệt vi sinh vật khu trú ở vùng ngoại bào như Streptococci spp, Actinobacillus spp, Pasteurella spp, Staphylococci spp, Clostridia spp, và E. coli,. Ngược lại, Amoxicillin không thể dễ dàng tác động đến các vi sinh vật xâm nhập được vào bên trong tế bào, như Salmonella spp hay Lawsonia spp.

Chỉ có một lượng nhỏ thuốc gắn vào protein huyết tương khoảng 15% là có khả năng khuếch tán qua mô. Thực hiện được điều này, phần lớn là tùy thuộc vào lượng thuốc tự do để khuếch tán nhanh chóng đến các cơ quan và chất dịch sinh học.

Phân bố

Mặc dù vùng tác động chính của Amoxicillin là vùng ngoại bào và trong huyết tương, nồng độ thuốc trong một số mô cũng rất quan trọng.

Các mô có nồng độ Amoxicillin cao như thận, phổi, não và các khớp xương.

Đối với các mô này, tỉ lệ mô/huyết tương di chuyển từ 0.5 - 3 và trong một số trường hợp, thậm chí còn nhiều hơn. Nồng độ Amoxicillin cao nhất được tìm thấy trong các cơ quan lọc như gan và thận, và đặc biệt trong các chất dịch tiết như mật và nước tiểu.

Nồng độ trong mật gấp 10 - 20 lần nồng độ trong huyết thanh. Giống như tất cả các kháng sinh penicillins khác, Amoxicillin tập trung trong mật và là đối tượng của chu trình ruột - gan. Phần bài tiết qua mật có thể được tái hấp thu ở dạng hoạt tính trong đường tiêu hóa, do đó bảo đảm nồng độ Amoxicillin được kéo dài trong các cơ quan.

Thận: Nồng độ trong nước tiểu cao gấp 10 - 20 lần nồng độ trong huyết thanh. Phần bài thải qua thận của Amoxicillin có khả năng đạt được nồng độ điều trị trong nước tiểu.

Đường hô hấp: Hai giờ sau khi tiêm tĩnh mạch, Amoxicillin đạt được nồng độ cần thiết trong các chất tiết của phế quản, trong mô phổi và đỉnh mô phổi bệnh, trong khi đó, tại dịch màng phổi, hạch lympho và đỉnh mô hạch amidan, Amoxicillin chỉ cần một giờ sau khi cấp thuốc. Nồng độ Amoxicillin trong chất tiết và mô giảm chậm hơn nồng độ Amoxicillin trong huyết tương; và kết quả là làm tăng tỷ lệ nồng độ giữa mô và huyết tương (Biểu đồ 4). Hệ số phân bố (AUC mô/AUC huyết tương) là 0.53 đối với các chất tiết của phế quản, 0.44 đối với mô phổi bị bệnh viêm phổi, 0.42 đối với mô phổi, 1.04 đối với chất dịch màng phổi, 0.58 đối với hạch lympho và 0.37 đối với mô amidan (Agerso, 1998).

Biểu đồ 4: Hệ số trung bình của nồng độ Amoxicillin trong mô hoặc chất tiết vào huyết tương (Agerso, 1998)

Vị trí tấn công đầu tiên của vi khuẩn trong bệnh viêm phổi là các hạch lympho, chất tiết và màng nhầy trong phế quản. Nồng độ Amoxicillin cao và kéo dài trong các phần này là rất quan trọng để có được hiệu quả điều trị trong các bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp, kể cả các bệnh do các vi khuẩn mẫn cảm với Amoxicillin thay đổi theo thời gian.

Chuyển hóa

Amoxicillin được chuyển hỏa một phần thành acid penicilloic không có hoạt tính chống vi khuẩn.

Thải trừ

Sau khi cấp thuốc bằng đường tiêm bắp, Amoxicillin được bài thải qua thận 75 - 80%. Đường bài thải thứ hai là qua mật. Sự bài thải qua sữa chỉ xảy ra trong vài trường hợp, chủ yếu do đặc tính lý hóa của Aminopenicillin đã ngăn cản không cho kháng sinh khuếch tán trong sữa.

Tương tác thuốc

Probenecid kéo dài thời gian thải của amoxicillin qua đường thận.

Nifedipine làm tăng hấp thu Amoxicillin.

Các kháng sinh kìm khuẩn như Chloramphenicol, Erythromycin, các Sulfonamide hay Tetracycline có thể ảnh hưởng đến tác dụng diệt khuẩn của Amoxicillin

Cơ chế tác động COLISTIN

COLISTIN được chiết xuất từ vi khuẩn Aerobacillus colitinus. Colistin dạng tinh khiết là loại bột màu trắng, tan nhiều trong nước (nhất là nước muối sinh lý) và methanol, không tan trong ete, chloroform. Thuốc khá ổn định và bền ở cả dạng bột và dạng dung dịch.

Colistin có hoạt tính diệt khuẩn, chống lại hầu hết các trực khuẩn hiếu khí Gram (-) kể cả Acinetobacter spp, P.aeruginosa spp, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Escheria spp, Salmonella spp, Shigella spp… Colistin không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (+), cầu khuẩn Gram (-), Proteus, Providencia, Mycobacteria và vi khuẩn kỵ khí.

DƯỢC LỰC HỌC

Mục tiêu của hoạt động kháng khuẩn của Colistin là màng tế bào vi khuẩn. Sự liên kết đầu tiên của Colistin với màng vi khuẩn xuất hiện thông qua sự tương tác tĩnh điện giữa Polypeptid tích điện (+) và phân tử Lipopolysaccharide (LPS) tích điện (-) ở bên ngoài màng vi khuẩn Gram (-), dẫn đến sự xáo trộn màng tế bào. Colistin thay thế Mg2 + và Ca2 + mà bình thường làm ổn định phân tử LPS, từ đó làm cho phân tử LPS chuyển sang tích điện (+), dẫn đến sự rối loạn cục bộ của lớp màng bên ngoài. Kết quả của tiến trình này gây ra sự gia tăng tính thấm màng tế bào, sự thoát ra của các thành phần tế bào vì vậy gây chết tế bào. Ngoài hoạt động kháng khuẩn trực tiếp, Colistin còn có tác động kháng nội độc tố rất đáng kể. Nội độc tố của vi khuẩn Gram (-) là phần lipid A của phân tử LPS và colistin sẽ gắn và trung hòa LPS.

Polymyxin B và polymyxin E, hay Colistin, thuộc nhóm thuốc kháng khuẩn Polypeptide cation. Do độc tính, những loại thuốc này thường được dùng tại chỗ hoặc uống để điều trị nhiễm trùng đường ruột.

Phổ khá hẹp của polymyxin bao gồm Enterobacter spp , Klebsiella spp , Salmonella spp , Pasteurella spp , Bordetella spp, Shigella spp , Pseudomonas spp và E.coli spp . Hầu hết Proteus spp hoặc Neisseria spp đều không nhạy cảm. Mặc dù khả năng kháng Polymyxin nội tại của vi khuẩn đã được công nhận, nhưng khả năng kháng thuốc này không phổ biến và chỉ phụ thuộc vào nhiễm sắc thể. Polymyxin có tác dụng hiệp đồng khi kết hợp với Sulfonamid, Tetracyclin và một số chất kháng khuẩn khác được tăng cường.

Chúng cũng làm giảm hoạt động của nội độc tố trong dịch cơ thể và có thể có lợi trong tình trạng nhiễm độc tố nội sinh. Tác dụng của chúng bị ức chế bởi các cation hóa trị hai, axit béo không bão hòa và hợp chất amino bậc 4.

Colistin là kháng sinh nhóm polymyxin, thường dùng để điều trị những trường hợp nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn gram âm, đặc biệt là các trường hợp nhiễm Pseudomonas aeruginosa (hiện nay thường dùng các kháng sinh khác ít độc hơn để trị nhiễm khuẩn toàn thân như Aminoglycoside, Carboxypenicillin, Ureidopenicillin, Cephalosporin).

Phổ kháng khuẩn và cơ chế tác dụng của Colistin tương tự polymyxin B, nhưng dạng Colistin sulfate có tác dụng hơi kém hơn, còn dạng Colistin Sulfomethate (Colistin natri methanesulfonate) tác dụng kém hơn polymyxin B nhiều. Các polymyxin có tác dụng diệt khuẩn ngay cả với tế bào ở trạng thái nghỉ vì thuốc làm thay đổi tính thẩm thấu chọn lọc của màng tế bào.

Nồng độ thuốc tối thiểu ức chế (MIC) phần lớn các loại vi khuẩn nhạy cảm là từ 0,01 - 4 μg/ml.

Nồng độ có tác dụng đối với các chủng P.aeruginosa nhạy cảm với thuốc thường thấp hơn 8 μg/ml. Colistin tác dụng tại phổi chỉ giới hạn ở các vi khuẩn gram (-): Pseudomonas aeruginosa spp, E. Coli spp, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Salmonella spp, Shigella spp, Haemophilus spp, Bordetella pertussis spp, Pasteurella spp, Citrobacter spp, Acinetobacter spp (MIC = 0,25 - 1 μg/ml).

Chưa thấy nói đến vi khuẩn trở nên kháng thuốc theo cơ chế di truyền hay qua trung gian plasmid. Vi khuẩn kháng tự nhiên với Colistin: Vi khuẩn gram (+), cầu khuẩn gram (-), Proteus spp, Providencia spp, Mycobacteria spp và vi khuẩn kỵ khí. Có sự kháng chéo với polymyxin B.

P.aeruginosa đã kháng với hầu hết các kháng sinh thường dùng, trừ amikacin là còn có tỷ lệ nhạy cảm cao (tỷ lệ kháng thuốc: 10 - 53%).

Việc chỉ định dùng kháng sinh trong các trường hợp nhiễm khuẩn da cần phải dựa vào kháng sinh đồ để tránh làm tăng tỷ lệ kháng thuốc của P.aeruginosa đối với amikacin và các kháng sinh khác có thể còn có tác dụng.

Dùng Colistin sulfate uống để điều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hóa và dùng kết hợp với các thuốc khác để chống nhiễm khuẩn có chọn lọc đường tiêu hóa.

Sau khi uống, Colistin phát huy tác dụng kháng sinh tại chỗ ở ruột; thuốc không ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn ruột.

Dùng Colistin natri mesilate (Methanesulfonate) đường tiêm để điều trị nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, nhiễm khuẩn thận, nhiễm khuẩn đường niệu - dục do các vi khuẩn nhạy cảm với thuốc.

Cũng giống như đối với bất kỳ kháng sinh nào khác, chỉ định dùng colistin phải dựa trên kháng sinh đồ.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu

Colistin sulfate và Colistin natri sulfomethate hấp thu rất kém ở đường tiêu hóa (khoảng 0,5%) và không được hấp thu qua da. Thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi tiêm bắp Colistin natri sulfomethate từ 2 - 3 giờ.

Phân bố

Colistin gắn lỏng lẻo vào các mô, dạng Sulfomethate thì không gắn kết. Colistin không qua hàng rào máu não, xuất hiện rất ít trong dịch nhãn cầu, dịch ổ khớp, dịch màng phổi.

Chuyển hóa

In vivo, một tỷ lệ nhỏ Colistin natri sulfomethate có thể bị thủy phân thành colistin. Thời gian chuyển hóa là từ 2 - 3 giờ.

Thải trừ

Sau khi uống, thuốc đào thải qua phân dưới dạng không đổi.

Colistin sulfomethate đào thải chủ yếu nhờ quá trình lọc ở cầu thận dưới dạng không đổi hoặc dạng chuyển hóa.

Trong vòng 24 giờ, có thể tới 80% liều thuốc đã tiêm xuất hiện trong nước tiểu.

Tương tác thuốc

Không dùng phối hợp Colistin với Cephalosporin hoặc Aminoglycoside vì làm tăng nguy cơ gây tổn thương thận.

Cần thận trọng khi điều trị với Macrolid (Azithromycin, Clarithromycin…), Fluoroquinolon (Ciprofloxacin…)

Colistin tăng cường tác dụng ức chế thần kinh - cơ của các thuốc gây giãn cơ không khử cực (Tubocurarin, Fazidinium bromide...). Tác dụng này tăng khi kali huyết giảm hoặc nồng độ ion calci huyết thanh thấp. Các thuốc Cholinergic (kích thích đối giao cảm) ít có tác dụng trong trường hợp này.

Dùng đồng thời với thuốc làm giảm nhu động ruột sẽ làm tăng hấp thu Colistin.

Công dụng

Ngựa, trâu, bò, cừu, dê, heo, chó, mèo: 

Phòng và điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: E.coli, Clostridium spp., sưng phù đầu, viêm dạ dày-ruột,.

Phòng và điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp: Viêm phế quản-phổi, suyễn, APP, Glasser, tụ huyết trùng, Lepto, đóng dấu, viêm mũi teo,.

Phòng và điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đường tiết niệu-sinh dục: Viêm vú, viêm tử cung mất sữa (MMA), sốt sữa, viêm bàng quang, niệu đạo…,

Phòng và điều trị các bệnh nhiễm khuẩn ở xoang và mô: Viêm khớp, mô mềm, da, hoại tử, nhiễm trùng rốn, viêm mũi.

Phòng và điều trị các bệnh nhiễm khuẩn kế phát do: Bệnh Tai xanh, sốt đỏ bỏ ăn, Lở mồm long móng (FMD),…

Gia cầm:

Đặc trị viêm ruột hoại tử, tiêu chảy mãn tính, phân xanh, phân trắng (E.coli), phân sáp, tụ huyết trùng, phối hợp điều trị hiệu quả hen ghép (CCRD), Coryza, viêm nhiễm khuẩn, tích bã đậu trong các xoang của cơ thể, nhiễm E.coli, Salmonella trên gà con gây khô chân, chướng diều, tiêu chảy, viêm rốn…

Liều lượng

Bê nghé: Liều 10g/100kg P.

Heo:  Liều pha với cám cháo 1g/10kg P. Liệu trình 3-5 ngày.

Gia cầm: Liều pha nước 1g/10kg P. Liệu trình 3-5 ngày.

Xuất xứ 

General Drugs House Co., LTD – Thailand

Thông tin liên hệ